La guerra alla malattia: rivisitazione di vecchi luoghi di ritrovo
Nonostante il flusso ininterrotto di scoperte della scienza medica, un certo numero di malattie di alto profilo sono ancora ricercatori della volpe. Oggi gli scienziati cercano nuovi indizi lungo sentieri ben battuti.
Mentre gli scienziati approfondiscono i meccanismi che si trovano al di sotto di condizioni difficili da trattare come il diabete e il morbo di Alzheimer, raccolgono i margini della scienza, raggiungendo fili sciolti e infilando le dita in angoli scarsamente illuminati.
Ma poiché le risposte da nuove angolazioni non sono sempre imminenti, vale la pena di raddoppiare di tanto in tanto, aprendo vecchie porte e rivisitando volti familiari.
Recentemente, ad esempio, è stato “scoperto” un nuovo organo nascosto in bella vista. L'interstizio, un sistema di sacche piene di liquido, è ora considerato uno degli organi più grandi del corpo.
In precedenza, si pensava che l'interstizio fosse abbastanza irrilevante; poco più che carta adesiva anatomica che supporta organi appropriati che svolgono un lavoro adeguato. Ma quando le tecniche di imaging all'avanguardia si sono concentrate, la sua dimensione e importanza sono diventate chiare.
Ora, gli scienziati si chiedono cosa può insegnarci su edema, fibrosi e sulla fastidiosa capacità di diffusione del cancro.
Nella ricerca, tutti sanno che nessuna pietra dovrebbe essere lasciata intatta. L'interstizio, tuttavia, ci ricorda che dovrebbero essere girati più volte e ad intervalli regolari.
In questo articolo, trattiamo alcuni aspetti familiari della biologia cellulare che vengono rivisitati e che forniscono modi sconosciuti per comprendere la malattia.
Microtubuli: più che impalcature
Attraverso il citoplasma di ogni cellula scorre una complessa rete di proteine chiamata citoscheletro, un termine coniato per la prima volta da Nikolai Konstantinovich Koltsov nel 1903. Uno dei costituenti primari del citoscheletro è costituito da proteine tubolari lunghe chiamate microtubuli.
I microtubuli aiutano a mantenere la cellula rigida, ma svolgono anche un ruolo fondamentale nella divisione cellulare e nel trasporto dei composti attorno al citoplasma.
La disfunzione dei microtubuli è stata collegata a condizioni neurodegenerative, comprese le due grandi: il morbo di Parkinson e il morbo di Alzheimer.
I grovigli neurofibrillari, che sono fili anormalmente attorcigliati di una proteina chiamata tau, sono uno dei tratti distintivi dell'Alzheimer. Di solito, in combinazione con le molecole di fosfato, la tau aiuta a mantenere i microtubuli. Nei neuroni dell'Alzheimer, tuttavia, le proteine tau trasportano fino a quattro volte più fosfato del normale.
L'iperfosforilazione riduce la stabilità e la velocità con cui vengono prodotti i microtubuli e può anche causare lo smontaggio dei microtubuli.
Non è ancora del tutto chiaro come questa alterazione nella produzione di microtubuli porti alla neurodegenerazione, ma i ricercatori sono interessati a vedere se un giorno intervenire in questi processi potrebbe aiutare a curare o prevenire il morbo di Alzheimer.
I problemi con i microtubuli non sono riservati esclusivamente alle condizioni neurologiche. Dagli anni '90, gli scienziati hanno discusso se potrebbero essere alla radice dei cambiamenti cellulari che portano ad un attacco di cuore.
Lo studio più recente per esaminare questa domanda ha concluso che i cambiamenti chimici nella rete dei microtubuli delle cellule cardiache le hanno rese più rigide e meno capaci di contrarsi come dovrebbero.
Gli autori ritengono che la progettazione di farmaci che prendono di mira i microtubuli potrebbe eventualmente essere un modo praticabile per "migliorare la funzione cardiaca".
Oltre la centrale elettrica
Se hai imparato solo una cosa durante il corso di biologia, era probabile che "i mitocondri sono le centrali elettriche della cellula". Intravisti per la prima volta nel 1800, gli scienziati di oggi si chiedono se i mitocondri potrebbero essere in combutta con una serie di malattie.
Il ruolo dei mitocondri nella malattia di Parkinson ha ricevuto la massima attenzione.
In effetti, nel corso degli anni, una serie di fallimenti mitocondriali sono stati implicati nello sviluppo del Parkinson.
Ad esempio, possono sorgere problemi nei complessi percorsi chimici che generano energia nei mitocondri e possono verificarsi mutazioni nel DNA mitocondriale.
Inoltre, i mitocondri possono essere danneggiati da un accumulo di specie reattive dell'ossigeno prodotte come sottoprodotto della produzione di energia.
Ma come fanno questi difetti a produrre i sintomi distinti del Parkinson? I mitocondri sono, dopotutto, praticamente in ogni cellula del corpo umano.
La risposta sembra risiedere nel tipo di cellule colpite dal Parkinson: i neuroni dopaminergici. Queste cellule sono particolarmente sensibili alla disfunzione mitocondriale. In parte, questo sembra essere dovuto al fatto che sono particolarmente sensibili all'attacco ossidativo.
I neuroni dopaminergici dipendono anche fortemente dal calcio, un elemento su cui i mitocondri tengono d'occhio. Senza il controllo mitocondriale del calcio, le cellule nervose dopaminergiche soffrono in modo sproporzionato.
È stato anche discusso un ruolo mitocondriale nel cancro. Le cellule maligne si dividono e si replicano in modo incontrollato; questo è energeticamente costoso, rendendo i mitocondri i principali sospettati.
Oltre alla capacità dei mitocondri di generare energia per le cellule tumorali, aiutano anche le cellule ad adattarsi ad ambienti nuovi o stressanti. E poiché le cellule tumorali hanno una straordinaria capacità di spostarsi da una parte all'altra del corpo, aprire un negozio e continuare a moltiplicarsi senza fermarsi per riprendere fiato, anche i mitocondri sono sospettati di cattivi qui.
Oltre al morbo di Parkinson e al cancro, ci sono prove che i mitocondri potrebbero anche avere un ruolo nello sviluppo della steatosi epatica non alcolica e di alcune malattie polmonari. Abbiamo ancora molto da imparare su come questi organelli industriosi influenzano le malattie.
Il livello successivo del microbioma
I batteriofagi sono virus che attaccano i batteri. E, con il crescente interesse per i batteri intestinali, non sorprende che i batteriofagi abbiano iniziato a sollevare le sopracciglia. Se i batteri possono influenzare la salute, sicuramente può farlo anche qualcosa che li uccide.
I batteri, presenti in tutti gli ecosistemi della terra, sono notoriamente numerosi. I batteriofagi, tuttavia, li superano in numero; un autore li definisce "virtualmente onnipresenti".
L'influenza del microbioma sulla salute e sulla malattia è una rete contorta di interazioni che stiamo appena iniziando a svelare.
E quando il viroma - i nostri virus residenti - viene aggiunto alla miscela, diventa esponenzialmente labirintico.
Sapendo quanto siano importanti i batteri nella malattia e nella salute, è sufficiente un piccolo salto di immaginazione per considerare come i batteriofagi - che sono specifici per diversi ceppi di batteri - possano un giorno essere utili dal punto di vista medico.
In effetti, i batteriofagi venivano usati per trattare le infezioni negli anni '20 e '30. Sono caduti in disgrazia principalmente perché gli antibiotici, che erano più facili ed economici da conservare e produrre, sono apparsi sulla scena.
Ma con il pericolo della resistenza agli antibiotici che si alza la testa, un ritorno alla terapia con batteriofagi potrebbe essere sulle carte.
I batteriofagi hanno anche il vantaggio di essere specifici per un batterio, al contrario dell'ampia diffusione degli antibiotici in molte specie.
Sebbene la rinascita dell'interesse per i batteriofagi sia nuova, alcuni vedono già un potenziale ruolo nella lotta contro "malattie cardiovascolari e autoimmuni, rigetto del trapianto e cancro".
Andate alla deriva su lipid raft
Ogni cellula è rivestita da una membrana lipidica che consente l'ingresso e l'uscita di determinate sostanze chimiche bloccando i percorsi degli altri. Lungi dall'essere un semplice sacchetto pieno di frammenti, le membrane lipidiche sono entità complesse e costellate di proteine.
All'interno del complesso della membrana, le zattere lipidiche sono isole separate in cui si riuniscono canali e altre apparecchiature cellulari. Lo scopo esatto di queste strutture è oggetto di accesi dibattiti, ma gli scienziati stanno affrontando attivamente ciò che potrebbero significare per una serie di condizioni, inclusa la depressione.
Recenti indagini hanno concluso che la comprensione di queste regioni potrebbe aiutarci a capire come funzionano gli antidepressivi.
Le proteine G, che sono interruttori cellulari che trasmettono il segnale, si disattivano quando si spostano nelle zattere lipidiche. Quando la loro attività diminuisce, l'attivazione e la comunicazione neuronale si riducono, il che, in teoria, potrebbe causare alcuni sintomi di depressione.
Dall'altro lato della medaglia, è stato dimostrato che gli antidepressivi spostano le proteine G fuori dalle zattere lipidiche, riducendo così i sintomi depressivi.
Altri studi hanno indagato il ruolo potenziale delle zattere lipidiche nella resistenza ai farmaci e nelle metastasi nel cancro del pancreas e delle ovaie, nonché il rallentamento cognitivo sulla strada verso la malattia di Alzheimer.
Sebbene la struttura a doppio strato della membrana lipidica sia stata scoperta per la prima volta a metà del secolo scorso, le zattere lipidiche sono un'aggiunta relativamente nuova alla famiglia cellulare. Molte domande sulla loro struttura e funzione sono ancora senza risposta.
Le cose buone arrivano in piccoli pacchetti
In breve, le vescicole extracellulari sono piccoli pacchetti che trasportano sostanze chimiche tra le cellule. Aiutano a comunicare e svolgono un ruolo in processi diversi come la coagulazione, l'invecchiamento cellulare e la risposta immunitaria.
Poiché trasportano messaggi avanti e indietro come parte di una così vasta gamma di percorsi, non c'è da meravigliarsi che abbiano il potenziale per andare storto e rimanere invischiati nella malattia.
Inoltre, poiché possono trasportare molecole complesse tra cui proteine e DNA, ci sono tutte le possibilità che possano trasportare materiali specifici della malattia, come le proteine coinvolte nelle malattie neurodegenerative.
I tumori producono anche vescicole extracellulari e, sebbene il loro ruolo non sia ancora del tutto compreso, è probabile che aiutino il cancro a stabilirsi in luoghi distanti.
Se possiamo imparare a leggere questi segnali di fumo intercellulari, potremmo ottenere informazioni su una miriade di processi patologici. In teoria, tutto ciò che dobbiamo fare è attingere a loro e rompere il codice, il che, ovviamente, sarà una sfida monumentale.
Sotto la piega
Se hai preso la biologia, potresti avere un vago ricordo del reticolo endoplasmatico (ER) piacevole da pronunciare. Potresti anche ricordare che si tratta di una rete interconnessa di sacche appiattite all'interno del citoplasma, annidate vicino al nucleo.
Il pronto soccorso - intravisto per la prima volta al microscopio alla fine del 1800 - ripiega le proteine e le prepara per la vita nell'ambiente ostile al di fuori della cellula.
È fondamentale che le proteine siano piegate correttamente; in caso contrario, il pronto soccorso non li trasporterà alla destinazione finale. In tempi di stress, quando il pronto soccorso fa gli straordinari, possono accumularsi proteine mal ripiegate o spiegate. Questo innesca una cosiddetta risposta proteica spiegata (UPR).
Un UPR tenta di riportare in linea il normale funzionamento cellulare eliminando l'arretrato di proteine dispiegate. Per fare ciò, impedisce l'ulteriore produzione di proteine, scompone le proteine mal ripiegate e attiva i macchinari molecolari che possono aiutare a rompere con un certo ripiegamento.
Se il pronto soccorso non riesce a rimettersi in carreggiata e l'UPR non riesce a riportare in linea la situazione proteica della cellula, la cellula viene segnata per la morte per apoptosi, un tipo di suicidio cellulare.
Lo stress ER e il conseguente UPR sono stati implicati in una serie di malattie, una delle quali è il diabete.
L'insulina è prodotta dalle cellule beta pancreatiche e poiché la produzione di questo ormone varia nel corso della giornata, la pressione sul pronto soccorso aumenta e diminuisce, il che significa che queste cellule si basano su una segnalazione UPR efficiente.
Gli studi hanno dimostrato che la glicemia alta aumenta la pressione sulla sintesi proteica. Se UPR non riesce a rimettere le cose in carreggiata, le cellule beta diventano disfunzionali e muoiono. Man mano che il numero di cellule beta diminuisce, l'insulina non può più essere prodotta quando necessario e il diabete si svilupperà.
Questi sono tempi affascinanti per essere coinvolti nella scienza biomedica e, come dimostra questo breve sguardo, abbiamo ancora molto da imparare e coprire il vecchio terreno può essere tanto utile quanto ritagliarsi nuovi orizzonti.
