Alzheimer: il meccanismo cellulare rimuove le proteine difettose
L'accumulo di proteine tau difettose è una caratteristica importante delle malattie neurodegenerative come l'Alzheimer. Le proteine difettose formano grovigli che interrompono la funzione cerebrale e uccidono le cellule nervose o neuroni.
Ora, gli scienziati hanno identificato una molecola che svolge un ruolo vitale nell'aiutare a prevenire l'accumulo di proteina tau tossica nel cervello.
La molecola, che ha il nome di vacuolar protein sorting 35 (VPS35), identifica e rimuove le proteine tau difettose dai neuroni.
Utilizzando cellule umane, i ricercatori della Lewis Katz School of Medicine (LKSOM) della Temple University di Philadelphia, PA, hanno dimostrato di poter controllare l'accumulo di tau alterando i livelli di VPS35.
Descrivono i risultati in a Psichiatria molecolare documento di studio.
"Una parte importante di ciò che fa VPS35", afferma l'autore senior dello studio, il Prof.Domenico Praticò, direttore del Centro Alzheimer al Tempio di LKSOM, "è risolvere e trasportare proteine disfunzionali ai siti di degradazione".
Il ricercatore e i suoi colleghi hanno anche scoperto che l'effetto del VPS35 sulla tau dipende dall'attività della catepsina D, un enzima che scompone le proteine nelle cellule.
Neuroni vulnerabili alle proteine difettose
Il corretto ripiegamento delle proteine è necessario per il funzionamento cellulare. Se si piegano in modo errato, non funzionano correttamente e possono interrompere i processi vitali. Per proteggersi da questo, le cellule hanno meccanismi per eliminare le proteine difettose.
Tuttavia, si verifica l'accumulo di proteine difettose. I neuroni sono particolarmente vulnerabili ai depositi di proteine mal ripiegati a causa della loro biologia unica. Questa vulnerabilità potrebbe spiegare perché l'accumulo di proteine difettose è spesso presente nelle malattie neurodegenerative.
La tau è una delle proteine più comuni che formano depositi tossici nel cervello. Gli scienziati chiamano questa condizione tauopatia.
Studi precedenti hanno già evidenziato che i problemi con VPS35 si verificano nella malattia di Alzheimer. Questi studi hanno anche dimostrato che le persone con malattia di Alzheimer hanno meno VPS35 nel cervello.
Tuttavia, fino alla recente ricerca, non era chiaro come VPS35 fosse correlato all'accumulo di tau.
Il Prof. Praticò afferma che lui e il suo team hanno deciso di determinare se VPS35 ha un ruolo nell'eliminazione della tau difettosa nelle cellule.
L'abbassamento di VPS35 aumenta i depositi di tau
Per il loro studio, il team ha utilizzato tessuto cerebrale di persone con paralisi sopranucleare progressiva (PSP) o malattia di Picks. Hanno scelto queste due condizioni perché i loro depositi di proteine tossiche provengono solo da tau difettosa.
Al contrario, il cervello delle persone con malattia di Alzheimer tende ad accumulare depositi di due proteine difettose: beta-amiloide e tau.
I ricercatori hanno scoperto che i livelli di VPS35 erano del 50% inferiori nei campioni di PSP e Picks rispetto al tessuto cerebrale di persone che non avevano una malattia neurodegenerativa.
In esperimenti su cellule umane in coltura, hanno scoperto che potevano controllare direttamente la quantità di accumulo di tau alterando i livelli di VPS35. Inoltre, hanno scoperto che l'effetto dipendeva dall'attività della catepsina D.
Questo è il primo studio a dimostrare che VPS35 ha un ruolo nella tauopatia.
Connettività sinaptica ridotta del 40-50%
Il team ha quindi modificato i livelli di VPS35 nei topi con accumulo di tau nel cervello. Hanno dimostrato che la riduzione del VPS35 peggiorava la memoria e le capacità di apprendimento degli animali e riduceva il controllo del movimento.
Quando i ricercatori hanno esaminato i tessuti cerebrali degli animali, hanno scoperto che l'abbassamento di VPS35 aveva interrotto le sinapsi nei neuroni e danneggiato notevolmente la loro capacità di comunicare.
Gli animali hanno perso circa il 40-50% della loro "connettività sinaptica" a causa dell'abbassamento del VPS35.
Il team suggerisce che potrebbe essere possibile sviluppare un farmaco che ripristini la funzione VPS35 nelle malattie neurodegenerative. Stanno già progettando di indagare su questa possibilità.
Il Prof. Praticò suggerisce che prendere di mira un meccanismo invece di un enzima potrebbe essere un approccio più praticabile.
"Quando la tau indugia nelle cellule, è molto dannoso per le sinapsi, i luoghi in cui i neuroni si incontrano e scambiano segnali".
Prof. Domenico Praticò
